A trama apresenta o vilão de uniforme negro descobrindo a habilidade de clonar sua roupa e controlar outras pessoas. Com vários inocentes possuídos pelo simbionte alienígena, a S.H.I.E.L.D. resolve destruir todas as pontes que ligam a ilha de Manhattan ao restante de Nova York para tentar deter o avanço da epidemia.

Claro que cabe ao Aranha resolver o problema, mas ao melhor estilo Marvel, ele não precisa encarar tudo sozinho. Figuras célebres como Wolverine, Luke Cage, Abutre e o Rei do Crime co-estrelam o jogo e podem lutar tanto contra ou ao lado, já que Venom pode tentar controlá-los também. O próprio Homem-Aranha pode utilizar o uniforme negro, exibindo poderes levemente alterados, mas o jogo leva em consideração as ações do herói, medindo o balanço entre atitudes boas e más para definir o desfecho.

A navegação pela cidade e o esquema de missões funcionam da maneira tradicional, como nos games anteriores, mas o restante foi bastante alterado. As atenções foram voltadas para os combates, com um novo sistema de combos que privilegiam a agilidade do herói, e muitas lutas no ar, aproveitando os superpoderes dos personagens. Conforme o jogador progride, é possível ampliar a quantidade de golpes e habilidades à disposição, em um total que ultrapassa a marca dos cem, deixando tudo ainda com mais cara de quadrinhos e suas incríveis cenas de ação.

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